تناقض لوپوسی

دسته بندی ها : مقالات علمی 26 اسفند 1397 ایمونولوژی تودی 444 بازدید

پارادکس لوپوسی

Lupus paradoc

قویترین ارتباط ژنتیکی بین لوپوس با نقص ژنتیکی در اجزای نخستین مسیر کلاسیک کمپلمان می باشد یعنی نقص در C1q و C2 و C4 فرد را به شدت مستعد ابتلا به بیماری لوپوس می کند. در بیماران مبتلا به لوپوس یکی از اصلی ترین مکانیسم ها در ایمونوپاتوژنز بیماری فعال شدن کمپلمان خصوصا از طریق مسیر کلاسیک می باشد و در نتیجه تشدید بیماری در نتیجه  التهاب ناشی از آن و همینطور آسیب شدید سلولی  رخ می دهد. اگر بار دیگر این دو جمله را با دقت مرور کنید متوجه خواهید شد که در مورد نقش کمپلمان در بیماری لوپوس نوعی تناقض و پارادوکس وجود دارد. به این تضاد در اصطلاح lupus paradox  گفته می شود. که تا مدت ها توضیحی قانع کننده  برای توجیه آن  وجود   نداشت. برای اینکه بتوا ن این پارادوکس را به خوبی توجیه کرد بایست ابتدا سیستم کمپلمان و فیزیوپاتولوژی بیماری SLE را مرور کرد و سپس با دیدی جدید و کامل تر چرایی وجود تناقض فوق را توضیح داد. با توجه به مطالعات عمیق تر بر روی کمپلمان امروزه مشخص شده است که سیستم کمپلمان در واقع مجموعه پیچیده از پروتئین های غشایی و سرمی است که با طیف گسترده ای از سلول ها ایمنی و استرومایی تعامل می کنند و عملکردهای  اجرایی متنوعی را انجام می دهد.

کمپلمان دیگر فقط یک سیستم کمکی و مکمل برای آنتی بادی در نظر گرفته نمی شود که صرفا برای لیزسلول به آن کمک کند بلکه از اصلی ترین مکانیسم های اجرایی سیستم هومورال در ایمنی ذاتی و همینطور یکی از عوامل موثر در شدت و نحوه ی بروز پاسخ های سیستم ایمنی تطبیقی می باشد. تنها توجه به این نکته که امروزه تعداد پروتئین های شناسایی شده مربوط به کمپلمان به بالغ بر 50 پروتئین رسیده است می تواند اثبات کند تا چه حد فهم ودرک ما  از عملکرد کمپلمان افزایش یافته است و اساسا متحول شده است. قطعا منطقی نیست که  سیستمی تا این حد پیچیده با تعداد فراوان پروتئین های غشایی و سرمی  و از طرفی گیرنده ها و مهارکننده ها صرفا دارای نقش محدود و صرفا مکمل برای آنتی بادی در لیز سلول ها  باشد. در اینجا به صورت تیتر وار تنها برخی از عملکردهای سیستم کمپلمان را مرورمی  کنیم :

  1. کمپلمان یک تنظیم کننده ی سیستم ایمنی تطبیقی است که گاها باعث تقویت پاسخ و گاها کمک به برقراری تولرانس می کند(نقش معادل با رهبر ارکست)
  2. کمپلمان اصلی ترین بازوی سیستم ایمنی در پاکسازی بدن از کمپلکس های ایمنی و سلول های آپوپتوز شده و همین طور سایر مواد زائد مانند DNA خارج سلولی می باشد.
  3. در فرایند ترمیم بافتی بعد از آسیب های بافتی کمپلمان نقش محوری دارد.
  4. بروز التهاب به عنوان رخداد مرکزی و منفی در بسیاری از بیماری های خود ایمن از طریق تولید عوامل موثر در آنافیلاتوکسی و کموتاکتیک فاکتور ها
  5. امروزه مشخص شده است که در تعیین سرنوشت لمفوسیت های T کمکی کمپلمان به شدت تاثیر گذار می باشد
  6. کمپلمان در تکامل لمفوسیت های B در مغز استخوان و همینطور در تکامل لمفوسیت های T در تیموس نقش مهمی را ایفا می کند.

کمپلمان اصلی ترین بازوی سیستم ایمنی در پاکسازی بدن از کمپلکس های ایمنی و سلول های آپوپتوز شده و همین طور سایر مواد زائد مانند DNA خارج سلولی می باشد.مثالی برای درک بهتر این مکانیسم :

  • در یک شهر زباله های فراوانی روزانه تولید می شود و شهرداری هم به طور منظم این زباله ها را جمع آوری می کند و محل های مخصوص منتقل میکند.
  • در بدن ما نیز سیستم کمپلمان با همکاری گلبول های قرمز و ماکروفاژها محوری ترین نقش را در پاکسازی بدن از کمپلکس های ایمنی و همچنین سلول های آپوپتوز شده ایفا می نماید.

علاوه بر این دو مورد اصلی سیستم کمپلمان بدن ما را از سایر مواد زائد پا کسازی می کند که این مواد زائد عبارت اند از:

  • amyloid-β deposits
  • urate crystals
  • Cholesterol crystals
  • oxidized lipids
  • extra-cellular DNA

گلبول های قرمز که بیشترین تردد را دارند (ماشین های حمل زباله) به طور دائم در عروق ما در حال تردد هستند .بر سطح این گلبول های قرمز گیرنده یک کمپلمان CR1(CD35) قرار دارد و در نتیجه به واسطه این گیرنده RBC از طریق اتصال به C3b و iC3b موجود در کمپلکس های سیستم ایمنی (زباله) می چسبد . سپس آن ها را با خود به طحال و کبد (منطقه مخصوص نابودی زباله) می برد . در آن جا ماکروفاژها با مکانیسم خاصی کمپلکس های ایمنی را از RBC جدا و عمل پاکسازی آن ها را انجام می دهد.

اگر به فیزیو پاتولوژی بیماری SLE دقت نماییم متوجه می شویم که آن چیزی که در واقع نقش محوری را در بروز و تشدید بیماری ایفا می کند کمپلکس های ایمنی رسوب کرده در جدار عروق و سایر ارگان ها خصوصا کلیه ها هستند و همینطور عدم پاکسازی به موقع سلول های آپوپتوز شده که در نتیجه منبعی را برای تولید آنتی ژن های خودی را ایجاد می نماید. از طرفی در SLE به دلایل نامشخصی تولرانس سیستم ایمنی بیمار در هم شکسته می شود و تعداد فراوان و در عین حال متنوعی از اتوآنتی بادی ها در بدن بیمار تولید می شود. میزان فراوانی از اتو آنتی ژن ها در نتیجه عدم پاکسازی به موقع کمپلکس های ایمنی و همینطور اجسام آپوپتوتیک در بدن تولید می شود.در نتیجه تولید کمپلکس های ایمنی چندین برابر حد نرمال می شود در حدی که پاکسازی آن ها از توان کمپلمان خارج می شود!! با توجه به فیزیوپاتولوژی بیماری و نقش C1q و همینطورCR1  از کمپلمان در پاکسازی بدن تا حدودی میتوان تناقض مطرح شده در بالا را توجیه نمود.این نکته درست است که C1q آغاز کننده ی مسیر کلاسیک کمپلمان می باشد و به طبع در بیماران مبتلا به لوپوس به دلیل رسوب کمپلکس های ایمنی در جدار عروق و همینطور کلیه ها باعث تشدید التهاب و همینطور آسیب می شود. اما در شرایطی که بیمار دارای نقص ژنتیکی در C1q باشد  در واقع عملکرد کمپلمان در پاکسازی کمپلکس های ایمنی از بین می رود و در نتیجه بیمار که تحت تاثیر عوامل دیگر انبوهی از اتوآنتی بادی ها را تولید کرده است به علت تشکیل فراوان کمپلکس های ایمنی به شدت در معرض بروز SLE قرار می گیرد. اما اطلاعاتی که اخیرا  در باره ی نقش C1q در تنظیم سیستم ایمنی و همینطور نحوه ی پاکسازی و عدم بروز التهاب نسبت به سلول های آپوپتوز شده به دست آمده است  بهتر از گذشته میتواند توجیهی بری بالا رفتن شانس لوپوس در افراد دارای نقص ژنتیکی در C1q باشد و پرده از راز LUPUS PARADOX بردارد.

 

عملکردهای شگفت انگیز c1q که اخیرا به آن ها پی برده شده است عبارت اند از :

 

  •  IFNα دارای نقش کلیدی در پاتوژنز بیماری لوپوس می باشد.در کمال شگفتی مشخص شده است که c1q از طریق رسپتور خود بر روی plasmacytoid dendritic cells به نام CD305 (leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) یا (LAIR-1) به این سلول متصل می شود.
  • به دنبال اتصال  C1q تولید  IFNα از سلول های plasmacytoid dendritic cells به شدت کاهش مییابد.پس در نقص C1q می توانید تصور کنید که تا چه حد تولید IFNα افزایش می یابد.سایتوکاینی که نقش کلیدی در تشدید بیماری لوپوس دارد.
  • همانطور که از قبل مشخص شده بود ماکروفاژها حین فاگوسیتوز سلول های آپوپتوز شده نه تنها سایتوکاین های پیش التهابی را تولید نمی کنند بلکه سایتو کاین های ضد التهابی را نیز تولید می کنند.اما اینکه چه عامای به ماکروفاژها کمک می کند تا در این زمینه درست عمل کنند به C1q مرتبط می باشد.
  • در واقع سلول های آپوپتوز شده پوشیده شده با C1q هستند که عملکرد التهابی ماکروفاژها را مهار می کنند و در عوض باعث تولید سایتوکاین های ضد التهابی نظیر 10 (IL-10), IL-27, IL-33, and IL-37 میگردد.
  • پس در نقص C1q احتمال اینکه ماکروفاژها بر خلاف روند نرمال حین فاگوسیتوز سلول های آپوپتوز شده سایتوکاین های پیش التهابی را تولید کنند افزایش می بابد.چرا که خبری از C1q نیست تا ماکروفاژ را به نحوی آگاه کند

تمایز سلول های Tregulatory در واقع به شدت متاثر از سایتوکاین هایی است که سلول های DC حین عرضه ی آنتی ژن به آن ها تولید می کنند. مشخص شده که آنتی ژن های خودی پوشیده شده با C1q باعث می شوند تا DC ها حین در آغوش گرفتن T سل ها(سیناپس ایمونولوژیک) انبوهی از سایتوکاین های ضد التهابی مانند TGF-b, IL-10, PGE2, IL-37, and IL-27 را تولید و در نتیجه باعث تمایز regulatory T cells (Treg) و برقراری تولرانس می گردد. این موضوع اخیرا مشخص شده است که اپسونیزه شدن سلول های آپوپتوز شده با C1q باعث می شود تا بر سطح ماکروفاژها PD-L1 and PD- L2 (که با اتصال به PD1 بر سطح لمفوسیت آن را مهار می کنند) به شدت افزایش می دهد . در مقابل بیان CD40 (از اصلی ترین کمک محرک ها برای لمفوسیت ها) کاهش می دهد.دقیقا این تغییرات در مورد DC ها نیز مشاهده شده است .در واقع C1q گویی برای ماکروفاژها و DC ها به عنوان علامت ایست عمل می کند. در کمال تعجب C1q از بلوغ DC ها حین مواجهه با سلول های آپوپتوز شده ممانعنت به عمل می آورد و ما میدانیم که DC نابالغ به علت عدم تامین سیگنا ل های لازم برای لمفوسیت ها باعث عدم فعال شدن آن ها و ایجاد (immunologically silent) می گردد. در نهایت با مد نظر قرار دادن یافته های جدید در مورد نقش C1q و همینطور پاتوفیزیولوژی بیماری SLE می توانیم به خوبی پارادوکس مطرح شده در ابتدای این مطلب را درک کنیم. اینکه در بیماران مبتلا به لوپوس شواهدی از فعال شدن کمپلمان وجود دارد  و در عین حال نقص ژنتیکی در C1q قوی ترین ارتباط ژنتیکی است که فرد را مستعد ابتلا به بیماری لوپوس می کند بازتابی از نقش محوری  و چندگانه این مولکول با ارزش در وقایع تنظیمی توضیح داده شده می باشد. پس در واقع شاید اساسا در آینده نزدیک دیگر از لفظ Lupus Paradox استفاده نشود چرا که ظاهرا همه چیز تابع نظم و قاعده قابل قبولی می باشد.

 

علی سعیدی بروجنی

دانشجوی PhD ایمونولوژی ، دانشگاه علوم پزشکی جندی شاپور اهواز

 

منبع:

Kelley’s Textbook of Rheumatology (TOR11)

 

IMMUNOLOGYTODAY

BETTER INTERACTION; BETTER LIFE


منابع :

Kelley’s Textbook of Rheumatology (TOR11)

 

 

ایمونولوژی تودی

راه آسان‌تری برای ارتباط با کاربران‌مان پیدا کرده‌ایم :) عضویت در کانال

مطالب زیر را حتما بخوانید:

قوانین ارسال دیدگاه در سایت

  • چنانچه دیدگاهی توهین آمیز باشد و متوجه اشخاص مدیر، نویسندگان و سایر کاربران باشد تایید نخواهد شد.
  • چنانچه دیدگاه شما جنبه ی تبلیغاتی داشته باشد تایید نخواهد شد.
  • چنانچه از لینک سایر وبسایت ها و یا وبسایت خود در دیدگاه استفاده کرده باشید تایید نخواهد شد.
  • چنانچه در دیدگاه خود از شماره تماس، ایمیل و آیدی تلگرام استفاده کرده باشید تایید نخواهد شد.
  • چنانچه دیدگاهی بی ارتباط با موضوع آموزش مطرح شود تایید نخواهد شد.

نظرات کاربران

    دیدگاهتان را بنویسید

    نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

    لینک کوتاه :
    question