لاکتات، مهارکننده یا محرک التهاب؟!

دسته بندی ها : مقالات علمی 20 شهریور 1399 ایمونولوژی تودی 98 بازدید

مقدمه

همانطور که میدانیم، ریزمحیط بافت توموری برای سیستم ایمنی سرکوب­ کننده و به نفع تومور است، درحالی که درریزمحیط بافتی که دچار التهاب مزمن است، سلول­های پیش ­التهابی بسیار فراوان اند. باوجود تفاوت ایمونولوژیکی که بین بافت توموری و التهابی وجود دارد، وضعیت متابولیکی این دو مشابه است. هردو در شرایط هیپوکسی (افت سطح اکسیژن) هستند ،سطح مواد مغذی که سلول­های بافتی از آن­ها تغذیه میکنند بسیار کاهش یافته و لاکتات و سایر محصولات جانبی متابولیکی در ریز­محیط این بافت­ ها فراوان است. درگذشته لاکتات را تنها به عنوان محصول نهایی گلیکولیز می­ شناختند و کاربردی برای آن متصور نمی­شدند تا اینکه در طول 30 سال گذشته به عملکرد­های بیولوژیکی دوراز انتظار لاکتات پی بردند و اکنون آن را به عنوان منبع مهم کربن برای متابولیسم سلولی و به عنوان مولکول سیگنالینگ در بافت­های نرمال، بافت­های التهابی و توموری می­شناسند. شاید این سوال در ذهنتان شکل گیرد که مگر وضعیت متابویکی سلول­ های ایمنی در تعیین عملکرد این سلول­ها تاثیر گذار نیست؟ پس چگونه باوجود یکسان بودن شرایط متابولیکی در ریزمحیط بافت التهابی و توموری شاهد پاسخ های ایمونولوژیکی متفاوت در این دوبافت هستیم؟ در این مقاله به بررسی تفاوت پاسخ های ایمنی بافت توموری و التهابی در حضور لاکتات میپردازیم.

عملکرد لاکتات در بافت توموری

یکی از شاخص­های سلول­های توموری اثر واربرگ است. سلول­های توموری حتی در حضور مقدار مناسب از اکسیژن از مسیر فسفریلاسیون اکسیداتیو استفاده نکرده و در مقابل حجم بالای گلیکولیز دریافتی ، میزان زیادی لاکتات تولید میکنند.این لاکتات تولیدی سپس وارد فضای خارج سلولی شده و شرایط مناسبی را در اطراف تومور برای گسترش سلول­های توموری شکل می­دهد.یکی از ویژگی­های اصلی اکثر تومور­ها هیپوکسی )کاهش سطح اکسیژن ( است.سلول­ها توسط HIF1α )یکی از زیرواحد­های فاکتور نسخه برداری HIF1 ( به شرایط هیپوکسی پاسخ می­دهند.دراولین مراحل هیپوکسی ، HIF1α باعث افزایش بیان ژن­هایی می­شود که در تنظیم گلیکولیز نقش دارند. لاکتات به عنوان محصول نهایی گلیکولیز در فاز­های بعدی هیپوکسی تجمع پیدا می­کنند.NDRG3  که در حضور اکسیژن همانند HIF1α  توسط سیستم پروتئازوم تخریب می­شوند ، در شرایط هیپوکسی و میزان بالای لاکتات به لاکتات متصل می­شوند و به واسطه­ی این اتصال پایدار شده و با فعالسازی مسیر ERK-RAF باعث آنژیوژنز و تکثیر تومور می­شود.

سلول­های دندریتیک Gpr81 بیان می­کنند که گیرنده­ی لاکتات است.فعالسازی این گیرنده توسط لاکتات  باعث سرکوب عرضه­ی آنتی ژن­های اختصاصی تومور توسط سلول­های دندریتیک به سایر سلول­های ایمنی می­شود هم­چنین کاهش cAMP ، IL6 و IL12 را به دنبال دارد. به علاوه لاکتات با فعالسازی Gpr81 برروی سلول‌های توموری باعث بیان   PDL1 شده که از طریق اتصال به PD1 بیان شده برروی سلول­های T باعث کاهش تکثیر و سرکوب عملکرد سلول­های T می­شود.

شرایط اسیدوز ایجاد شده توسط لاکتات و همچنین وجود میزان بالای لاکتات  در اطراف تومور از خروج لاکتات از سلول­های T ممانعت کرده و باعث کاهش تولید سایتوکاینی مانند اینترفرون گاما  )  به دلیل مهار   JNK/c-Jun, p38  که مولکول­های دخیل در تولید اینترفون گاما هستند. (، کاهش عملکرد کشندگی و ایجاد آنرژی در سلول­های CD8+ می­شود.

پیرووات کیناز (PK) یکی از آنزیم­های گلیکولیز است که در دفسفریلاسیون برگشت ناپذیر  فسفوانول پیرووات به پیرووات نقش دارد.ایزوفرمی از این آنزیم (PKM2) عملکرد­های متعددی در سلول­های ایمنی  و توموری برعهده دارد.PKM2 تارگت­های متعددی برای اتصال می­تواند داشته باشد .برای مثال با قرار گرفتن در میتوکندری باعث پایدار شدن BCL2 و درنتیجه مقاومت سلول­های توموری به استرس اکسیداتیو می­شود.برهمکنش PKM2  با NF-KB و HIF1α در هسته باعث افزایش ترشح VEGF و تشکیل رگ­های خونی در تومور­های درحال رشد می­شود.هم­چنین مشاهده شده است که PKM2 با القا ترشح کموکاین­های CCL8 و CCL2 و CXCL1 باعث فراخوانی سلول­های MDSC می­شود که عملکرد کشندگی سلول­های NK را مهار می­کنند.

 

سلول­های ماکروفاژ همراه تومور (TAM) بوسیله­ی بیان MCT1 ، لاکتات­هایی که توسط تومور به محیط رها می­شوند را دریافت می­کند و به دلیل فعالسازی سیگنالینگ ERK–STAT3  ،به سمت فنوتیپ ماکروفاژ M2 تمایز می­یابد. همچنین اسیدوز باعث کاهش iNOS ، IL6 و CCL2 در ماکروفاژ M1 شده )ماکروفاژی که فنوتیپ التهابی و کشندگی دارد( و مارکر­های ماکروفاژ M2را افزایش می­دهد.ماکروفاژ M2 میزان بالایی آرژیناز و VEGF تولید می­کند.آرژیناز ،با تجزیه­ی آرژنین باعث کاهش تکثیر و عملکرد سلول­های T می­شوند و VEGF که فاکتور رشد سلول­های اندوتلیال است آنژیوژنز (رگ زایی) را به دنبال دارد.

لاکتات با ممانعت از فعال شدن  NFATکه باعث کاهش بیان اینترفرون گاما توسط سلول­های NK می­شود و با مهار NKP46 که از مهم ­ترین گیرنده­های تحریکی NK است ، باعث کاهش عملکرد کشندگی سلول­های NK می­شود.

سلول­های Treg برخلاف سلول­های اجرایی که برای تکثیر ، تولید سایتوکاین و عملکرد خود به دریافت گلوکز و گلیکولیز وابسته­اند ، وابستگی به مسیر گلیکولیز ندارد و از مسیر  فسفریلاسیون اکسیداتیو برای تامین انرژی استفاده می­کند.myc از تنظیم کننده­های گلیکولیز است ، foxp3 که فاکتور نسخه برداری اصلی در سلول­های treg است ، باعث می­شود myc و گلیکولیز مهارشوند و فسفریلاسیون اکسیداتیو را تحریک می­کند و درنتیجه نسبت NAD+ به NADH افزایش می­یابد.)در فسفریلاسیون اکسیداتیو NADH به NAD+ اکسید می­شود.( .تبدیل لاکتات به پیرووات توسط آنزیم لاکتات دهیدروژناز انجام می­شود به NAD+ نیاز دارد که توسط فسفریلاسیون اکسیداتیو فراهم می­شود و باعث می­شود سلول­های Treg به افرایش لاکتات محیط مقاوم باشند.

لاکتات در بیماری های التهابی

در مفصلی که دچار التهاب است سلول­های فیبروبلاست زلاله­ای (synovial fibroblast) در نتیجه افزایش گلیکولیز که به دلیل افزایش تکثیر و فعالسازی این سلول­ها رخ می­دهد، لاکتات بیشتری را تولید می­کنند و این لاکتات در مفصل تجمع می­یابد.لاکتات سیگنال­های درون سلولی به راه می­اندازد که باعث افزایش التهاب می­شود.بیشتر محل­های التهابی شرایط هیپوکسی دارند و همانطور که در قسمت تومور توضیح داده شد، سلول­ها توسط HIF1α به هیپوکسی پاسخ می­دهند و NDRG3 در حضور لاکتات تجزیه نمی­شود و درنتیجه افزایش می­یابد و باعث تمایز به سمت th17  شده و التهاب را افزایش می­دهد) TH17 و IL17 که از این سلول ترشح می­شود از عوامل اصلی آسیب رسان در بیماریی مانند آرتریت روماتوئید هستند).

سلول­های CD4­+ T به دنبال فعال شدن و تحریک شدن با محرک­های التهابی SLC5A12 بیان میکنند که باعث انتقال لاکتات به درون این سلول­ها می­شود.لاکتات میزان ROS درون این سلول­هارا به شدت افزایش می­دهد.ROS باعث اکسید شدن و دایمرشدن PKM2 می­شود .سپس این PKM2 دایمر وارد هسته شده و با فسفریله کردن  فاکتور نسخه برداری STAT3 باعث القا تولید IL17  ، IL6 و IL1β می­شود.

لاکتات وارد شده به سلول T CD4+ توسط آنزیم لاکتات دهیدروژناز به پیرووات تبدیل می­شود .پیرووات تولید شده چرخه کربس را به راه می­اندازد و سیترات تولید شده از میتوکندری وارد سیتوپلاسم می­شود.این  سیترات به استیل کوآ تبدیل می­شود و سپس استیل کوآ تولید شده تحت تاثیر آنزیم استیل کوآ کربوکسیلاز (ACC)، مالونیل کوآ می­سازد.سپس از این مالونیل کوآ ، اسیدهای چرب ساخته می­شود. سنتز اسیدچرب فرآیند دیگری است که باعث تمایز TH17 می­شود.

سلول­ها برای تحرک به گلیکولیز نیازمند هستند.افزایش لاکتات در محیط التهابی به دلیل مهار مسیر گلیکولیز و افزایش سنتز اسید­های چرب مانع تحرک وخروج سلول­های TCD4+ می­شود درنتیجه این سلول­ها در این محیط تجمع می­یابند. HK2 (ایزوفرمی از آنزیم هگزوکیناز که یکی از آنزیم­های مسیر گلیکولیز است (توسط VDAC که یکی از کانال­های یونی سطح میتوکندری است به میتوکندری متصل می­شود. به دنبال افزایش لاکتات در سلول HK2 بیشتری به سطح میتوکندری متصل می-شود و به دلیل نقش آگونیستی که  این آنزیم  با BCL2 دارد مانع از آپوپتوز سلول­های CD4+ می­شود درنتیجه سلول­های CD4+در محیطی که غنی از لاکتات است باقی می­مانند.

بنابراین در بیماری خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید که التهاب و پاسخ­های ایمنی دلیل آسیب به مفاصل و علائم بیماری هستند ،لاکتات با نقشی که در افزایش تکثیر و تمایز سلول­های TH17، به دام افتادن وتجمع این سلول­ها، ممانعت از آپوپتوز و همچنین افزایش تولید سایتوکاین­های التهابی از این سلول­ها در مفاصل دارد باعث افزایش التهاب و شدیدتر شدن علائم بیماری می­شود.

 

دانلود فایل PDF

منبع:Ref: https://doi.org/10.1038/s41577-020-0406-2

 

ایمونولوژی تودی، بزرگتری جامعه ایمونولوژی ایران

ایمونولوژی تودی

راه آسان‌تری برای ارتباط با کاربران‌مان پیدا کرده‌ایم :) عضویت در کانال

مطالب زیر را حتما بخوانید:

قوانین ارسال دیدگاه در سایت

  • چنانچه دیدگاهی توهین آمیز باشد و متوجه اشخاص مدیر، نویسندگان و سایر کاربران باشد تایید نخواهد شد.
  • چنانچه دیدگاه شما جنبه ی تبلیغاتی داشته باشد تایید نخواهد شد.
  • چنانچه از لینک سایر وبسایت ها و یا وبسایت خود در دیدگاه استفاده کرده باشید تایید نخواهد شد.
  • چنانچه در دیدگاه خود از شماره تماس، ایمیل و آیدی تلگرام استفاده کرده باشید تایید نخواهد شد.
  • چنانچه دیدگاهی بی ارتباط با موضوع آموزش مطرح شود تایید نخواهد شد.

نظرات کاربران

    دیدگاهتان را بنویسید

    نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

    لینک کوتاه :
    question